שילוב בין גורמים גנטיים של סוכרת, ובין גורמים סביבתיים כמו השמנה, עודף קלורי במזון, רמה נמוכה של פעילות גופנית וגיל, גורמים להופעת עמידות או תנגודת לאינסולין - Insulin resistance, הנקראת גם Impaired glucose tolerance - IGT.
ההנחה היא כי תופעת העמידות לאינסולין קשורה לליקויים ברקמות היעד שלו, דהיינו השרירים והשומן. הגדלתם של תאי השומן (כפי שקורה בהשמנה), וירידה במספר קולטני האינסולין שעל פניהם, עלולות להקטין את הזיקה בין האינסולין והתא, ולהקטין עקב כך גם את ייצורם של נשאי הגלוקוז. בעקבות זאת יחדור פחות גלוקוז לתאי המטרה, ורמת הגלוקוז בדם תישאר גבוהה.
גורמים אפשריים נוספים לעמידות לאינסולין, עשויים להיות פגמים בייצור קולטני האינסולין, פגמים בייצור נשאי הגלוקוז בדם, או בתהליך הרב-שלבי המתרחש בתא לאחר קישור האינסולין.
ליקוי בכל אחד מהשלבים הללו עלול לפגוע בקליטתו התקינה של הגלוקוז בתאים, גם כאשר רמת האינסולין נותרה גבוהה. אי הבהירות הקיימת גרמה לכינוי: סינדרום X. מאז עברו כ 25 שנה של מחקרים והיום אנו יודעים הרבה יותר.
תנגודת לאינסולין הוא מצב המאופיין בירידת רגישותן של הרקמות לפעולת האינסולין, וזה מוביל להעלאת רמת הפרשת האינסולין כפיצוי. רוב האנשים עם תנגודת לאינסולין מסוגלים להפריש מספיק אינסולין כדי לקיים רמת סוכר תקינה. במצב זהו הגוף אינו מעבד גלוקוז בצורה נורמאלית. ניתן לאבחן זאת רק לאחר מבחן העמסת סוכר. מצב זה הוא שלב ראשון בהתפתחות סכרת מבוגרים, או סכרת סוג 2, עם כל הסיכונים שבה. כ- 25% מהאנשים בעלי IGT יפתחו סכרת לפי ההגדרות הרפואיות המקובלות. אפילו אם הם לא יפתחו סכרת, והם יהיו בתחום הנקרא סכרת גבולית, (שכביכול אינה נחשבת לסכרת), הם עדין בסיכון גבוה להתקף לב, שבץ ומחלות אחרות.